基因組編輯技術(shù)於生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域日趨重要，更成為推動醫(yī)療創(chuàng)新的關(guān)鍵引擎。香港城市大學(xué)（城大）科研團(tuán)隊(duì)早前獲中華人民共和國香港特別行政區(qū)政府「產(chǎn)學(xué)研 1+計(jì)劃」（RAISe+ Scheme）撥款資助，通過其先進(jìn)的「DNA手術(shù)」科技，研發(fā)兩種新型基因治療藥物，分別應(yīng)用於肝臟和心血管遺傳疾病，並計(jì)劃在未來三年將項(xiàng)目推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段。項(xiàng)目旨在為病患提供安全、高效及可負(fù)擔(dān)的一次性創(chuàng)新療法，進(jìn)一步為香港以至全球的遺傳疾病患者帶來嶄新的治療希望。
今次獲資助項(xiàng)目由城大生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系鄭宗立教授帶領(lǐng)，名為「治療遺傳性疾病的體內(nèi)體細(xì)胞人類基因組編輯：將新型基因組編輯和工程交付載體轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)」，旨在開發(fā)安全、有效且具特異性的基因組編輯技術(shù)。此技術(shù)將在第一階段臨床試驗(yàn)中，對人類「體細(xì)胞（somatic cells）」進(jìn)行測試。
然而，此療法的廣泛應(yīng)用仍存在不少挑戰(zhàn)，尤其在用藥安全性、準(zhǔn)確度和藥效持續(xù)性方面。目前約有 25%的遺傳疾病是來自「常染色體顯性遺傳」（意即繼承來自父或母任何一方的變異基因便足以引發(fā)病徵），而這些變異基因?qū)⒊掷m(xù)產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)；但傳統(tǒng)的基因治療通常需要長期甚至終身服藥，效果亦會隨每次服藥後漸漸減弱，導(dǎo)致病情反覆。
城大的科研團(tuán)隊(duì)致力解決上述難題，利用曾獲諾貝爾獎的「CRISPR基因組編輯平臺」，結(jié)合團(tuán)隊(duì)研發(fā)的專利技術(shù)——高度精準(zhǔn)的核酸酶（nucleases），再經(jīng)由團(tuán)隊(duì)改造的脂質(zhì)納米顆粒（eLNPs）運(yùn)送至目標(biāo)細(xì)胞，為遺傳病患者進(jìn)行體細(xì)胞變異的「DNA 手術(shù)」，同時(shí)提高了遞送經(jīng)修復(fù)遺傳物質(zhì)的效度及減少基因治療的「脫靶效應(yīng)」（意即意外編輯非目標(biāo)DNA）。此外，團(tuán)隊(duì)也開發(fā)了一套專用的基因脫靶檢測系統(tǒng)，以更高靈敏度偵測脫靶效應(yīng)。由於「DNA手術(shù)」可直接編輯體內(nèi)的DNA，而修正後的DNA也可傳承至新生細(xì)胞，配合團(tuán)隊(duì)的技術(shù)就可以提供一種長效持久的解決方案，消除重覆用藥的需要。
目前，團(tuán)隊(duì)正開發(fā)兩款候選藥物，包括 PL-100——針對罕見肝臟遺傳疾病，以及 PL200——針對可為全球醫(yī)療帶來沉重負(fù)擔(dān)的心血管疾病。兩款候選藥物正準(zhǔn)備進(jìn)入新藥「IND支持性研究」以及由研發(fā)者發(fā)起之臨床試驗(yàn)（investigator-initiated clinical trials）階段。
項(xiàng)目於非人類靈長類動物的初步臨床前研究經(jīng)已完成，其精準(zhǔn)的基因組編輯系統(tǒng)、高效的（基因藥）輸送載體可以帶來更低劑量的領(lǐng)先療效。未來，團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行內(nèi)部開發(fā)、或與藥廠等夥伴合作，從而將兩款新型候選藥物推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段。
圖源：城大供圖
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