北京時間3月4日，一項(xiàng)發(fā)表於國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》的最新研究有望給癌癥治療帶來全新希望：科學(xué)家們成功破解了腫瘤與細(xì)菌之間的「對話」機(jī)制，首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細(xì)菌治療惡性實(shí)體瘤提供了全新的思路。
該項(xiàng)研究由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任劉陳立牽頭，聯(lián)合中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員團(tuán)隊完成。
該研究也是繼2024年劉陳立與趙國屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋「定量合成生物學(xué)」研究範(fàn)式和學(xué)科內(nèi)涵之後，定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的生動示範(fàn)。
深圳先進(jìn)院前博士後常志廣、郭旋，研究員李雪飛、博士後臧中盛，上海營養(yǎng)研究所王艷博士是文章共同第一作者。劉陳立研究員和肖意傳研究員為文章共同通訊作者。
細(xì)菌療法的百年突破
雖然早在150多年前，就有科學(xué)家用細(xì)菌來治療實(shí)體瘤。然而，由於細(xì)菌療法缺乏安全性和穩(wěn)定療效，其如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，鮮有問津。
近年來，合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展讓細(xì)菌療法重新煥發(fā)生機(jī)。儘管越來越多的「細(xì)菌製劑」被報道，但尚未有成功走向臨床的案例，究其原因是細(xì)菌療法仍存在幾個關(guān)鍵問題未能解決：「細(xì)菌怎麼逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊？」 「細(xì)菌如何激發(fā)抗腫瘤免疫？」「如何確保細(xì)菌療法的安全性？」等等。
「與傳統(tǒng)藥物不同，細(xì)菌是活的，細(xì)菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；同時，細(xì)菌又能抑制腫瘤生長，這表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應(yīng)」，劉陳立研究員解釋道。
「這種看似矛盾的現(xiàn)象，正是因?yàn)槲覀儗?xì)菌與腫瘤之間的『對話』機(jī)制還不了解。弄清楚這種『對話』機(jī)制對於設(shè)計出更安全有效的治療方案很重要?！?/p>
為此，2017年起，劉陳立團(tuán)隊開始將定量合成生物學(xué)的研究思路應(yīng)用於細(xì)菌治療腫瘤的研究中。研究團(tuán)隊歷時8年，成功揭示了腫瘤與細(xì)菌之間的「對話機(jī)制」。這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了細(xì)菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，還為未來的癌癥治療提供了全新的策略。
破解細(xì)菌與腫瘤的「秘密對話」
這項(xiàng)研究始於劉陳立團(tuán)隊對細(xì)菌治療腫瘤的早期觀察。他們通過構(gòu)建一種特殊的合成菌株，發(fā)現(xiàn)合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。
那麼，細(xì)菌究竟是如何抑制腫瘤的？又是如何不被機(jī)體的免疫系統(tǒng)當(dāng)作「敵人」消滅？細(xì)菌與腫瘤之間到底「說了什麼」？
研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌通過一種叫做白介素-10的信號分子與腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行「對話」，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的白介素-10，向細(xì)菌的天敵——中性粒細(xì)胞施了「定身術(shù)」，使其無法運(yùn)動，從而讓細(xì)菌躲過免疫細(xì)胞的「追捕」。
與此同時，細(xì)菌為了自身生存所激發(fā)出的白介素-10信號分子，碰巧「喚醒」了腫瘤內(nèi)的「沉睡士兵」CD8+ T細(xì)胞，使它們重新武裝起來，對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種「歪打正著」的機(jī)制讓細(xì)菌既躲過了「被殺」，又攻擊了腫瘤。
那麼，細(xì)菌治療腫瘤怎麼保證安全性？
劉陳立團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞中存在一種「遲滯效應(yīng)」機(jī)制，這種機(jī)制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。通過採集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團(tuán)隊驗(yàn)證了這一機(jī)制。這種差異性使細(xì)菌只能在瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細(xì)胞的追殺，並在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細(xì)菌治療的安全性。
「造物致知」，癌癥治療有望邁入「精準(zhǔn)時代」
研究人員將該療法在多種動物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細(xì)菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
這項(xiàng)研究的突破性意義在於，研究團(tuán)隊首次揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制，為利用合成生物技術(shù)精準(zhǔn)改造細(xì)菌提供了理論指導(dǎo)。該研究標(biāo)誌著細(xì)菌療法從「以毒攻毒」邁向了「精準(zhǔn)調(diào)控」的新時代。
「通過合成生物實(shí)驗(yàn)和定量數(shù)學(xué)模型的結(jié)合，我們精確地模擬了細(xì)菌在腫瘤內(nèi)的行為，從而設(shè)計出更高效的療法，這就像發(fā)現(xiàn)了合成生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的『神秘對話』，使科學(xué)家能夠重新編程合成生物系統(tǒng)，為癌癥治療打開全新思路?！寡芯繄F(tuán)隊表示。
目前該項(xiàng)研究正在向臨床試驗(yàn)推進(jìn)。未來，醫(yī)生通過檢測患者腫瘤組織中白介素-10受體的表達(dá)水平，可精準(zhǔn)篩選出適合接受細(xì)菌治療的患者，為制定個性化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時，工程化改造的抗瘤菌也可以作為智能遞送載體，實(shí)現(xiàn)治療藥物的精準(zhǔn)釋放。這種創(chuàng)新模式，成功突破了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性，有望為惡性腫瘤治療開闢新路徑。（記者 林麗青）
劉陳立（左一）牽頭團(tuán)隊首次揭示細(xì)菌抗腫瘤關(guān)鍵原理
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